Поселения на берегах Исети появились ещё в IX тысячелетии до н. э. В каменном веке жители этих мест занимались рыболовством и охотой, а затем освоили изготовление лепной керамической посуды. И самое главное, то, что определило уклад жизни на этих берегах на тысячелетия вперёд, — они научились плавить металл. Самые ранние стоянки этого времени датируются мезолитом. Они найдены в районе поселка Палкино, на озере Шувакиш и на Карасьем озере по Новокольцовскому тракту. В бронзовом веке, около III тыс. до нашей эры, скалы по берегам Исети покрылись писаницами — древними наскальными изображениям. В верховьях реки их сохранилось как минимум три. Это своеобразные средства массовой информации древности, сохранившие данные о верованиях людей и устройстве мира. В широком смысле это культурный код ранних эпох.
Следы жизни, кипевшей на берегах Исети, обнаружены даже в историческом центре Екатеринбурга. Памятник меднокаменного века открыт в районе стадиона «Динамо», на мысу, где когда-то в Исеть впадала река Мельковка. 140 археологических памятников, обнаруженных в верховьях Исети, свидетельствуют о том, что эта река уже тогда была чрезвычайно освоенной и являлась частью Трансуральского пути между Волго-Камским бассейном на западе и Обь-Иртышским — на востоке.
От Городского до Верх-Исетского пруда можно добраться менее чем за час. Они могут рассказать нам о том, как в XVIII веке изменилась роль реки. Вдоль русла строится каскад прудов, вода которых обеспечивала работу металлургических заводов. Река становится кровеносной системой горнозаводской цивилизации.
Плотина Екатеринбургского завода считается старейшей из действующих в городе — год её постройки совпадает с годом рождения города. Предприятия давно нет, от самой плотины сохранились в действующем состоянии основное тело и вешняковый прорез — центральный водосброс. Левый и правый ларевые прорезы, обеспечивавшие работу заводских фабрик, засыпаны. Через левый обустроен пешеходный переход. Правый закрыт для движения, в нём — дворницкая. Всё вместе — Плотинка, любимое место отдыха горожан
Благодаря строительству Верх-Исетского завода и плотины при нём, появился крупнейший пруд Екатеринбурга. Деревянные крепи старой плотины всё ещё можно увидеть, если внимательно присмотреться к юго-восточной части берега. Сам Верх-Исетский пруд, создававшийся для производственных целей, в XX веке стал источником водопроводной воды и главным местом пляжного отдыха горожан.
В пределах Екатеринбурга через реку перекинуто более 30 мостов, соединяющих её берега. Самый длинный мост Екатеринбурга — Макаровский. Его протяжённость около 255 м. Первый мост, деревянный, здесь был построен в 1881 году, и это было связано с появлением железной дороги. Он позволил жителям правого берега быстро попадать к железнодорожному вокзалу. В 1950-е годы мост был заменён четырёхпролётным железобетонным арочным, и по нему, по улице Челюскинцев, началось регулярное трамвайное движение. Мост укреплялся и благоустраивался в 1975 и 2011 годах, а затем с 2017 по 2022 год был реконструирован и расширен.
Ещё в XIX веке появился проект так называемого Трансуральского водного пути. Если бы его реализовали, то из Перми в Екатеринбург и обратно по реке Чусовой можно было бы попасть на пароходе.
Управляющий Верх-Исетского завода Григорий Зотов в 1815 году приказал прорыть двухкилометровый канал между Чусовой и Исетью, чтобы «добавить» воды в Верх-Исетский пруд. В начале XX века к этой идее вернулось Министерство путей и сообщения. Там задумали построить судоходный канал, связав Европейскую часть России с Сибирью водным путём. Проект предусматривал постройку 117 шлюзов, 97 плотин и двух водохранилищ. Из-за Первой мировой войны осуществить его не удалось. В советское время — тоже. Но в культурном коде Екатеринбурга остался образ — город-порт на стыке Европы и Азии.
